Гени фолатного обміну

Поліморфізм генів фолатного обміну пов'язаний із зниженням рівня фолатного статусу і розвитком вітамін-дефіцитного стану, що приводить до порушення обміну амінокислот гомоцистеїну та метионіну. Підвищення рівня гомоцистеїну у крові на  5 мкмоль/л приводить до зростання ризику атеросклеротичного ураження судин на 80% у жінок та  на 60% у чоловіків.

Тестування генів фолатного обміну дозволяє визначити схильність до виникнення вроджених вад розвитку (аненцефалія, незрощення невральної трубки, щілини верхньої губи та/або піднебіння, вроджені вади серця, клишоногість та ін.), ускладненого перебігу вагітності (гестоз, фетоплацентарна недостатність, внутрішньоутробна затримка розвитку плода та ін), непліддя, невиношування вагітності та активації тромбоутворення, що призводить до порушення маткового і фетоплацентарного кровообігу.

1. MTHFR: 677 C/T (Ala222Val) (Метилентетрагідрофолатредуктаза)

Фермент метилентетрагідрофолатредуктаза є  ключовою ланкою фолатного циклу і каталізує реакцію перетворення гомоцистеїну у метіонін. Заміна цитозина на тимін у 677 положенні приводить до зниження функціональної активності фермента до 35% від середнього значення.

Дані про поліморфізм:

*частота гомозигот в популяції 677ТТ – 10-12%

*частота гетерозигот в популяції 677СТ  – 40%

*автосомно - рецесивне успадкування.

2. MTHFR: 1298 A/C (Glu429Ala) (Метилентетрагідрофолатредуктаза)

Другий варіант 1298А/C гена MTHFR призводить до заміни глютаміну на аланін в регуляторному домені фермента, що веде до зниження функціональної активності приблизно до 60% від норми. Поширеність алеля 1298C гена MTHFR в різних популяціях становить від 9 до 12%

Дані про поліморфізм:

*частота гомозигот в популяції  – 10-12%

*частота гетерозигот в популяції   – 45%

*автосомно - рецесивне успадкування.

 3. MTR: 2756 A/G (Asp919Gly)  (Метионін синтаза)

Ген MTR кодує фермент, який безпосередньо бере участь у метилуванні гомоцистеїну. Заміна аденіну на гуанін у положенні 2756 приводить до заміни у білковому ланцюгу, що приводить у свою чергу до зміни функціональної активності білка. У носіїв  2756G алеля відмічається зростання рівня гомоцистеїну у крові.

Дані про поліморфізм:

*частота гомозигот в популяції 2756AG – 5 -10%

*частота гетерозигот в популяції 2756 AG – 30%

*автосомно - рецесивне успадкування.

4. MTRR: 66 A/G (Ile22Met)  (Редуктаза метионін синтази)

Ген MTRR кодує фермент редуктазу метионінсинтази (MTRR), яка бере участь у великій кількості біохімічних реакцій пов’язаних з переносом метильних груп. Однією з функцій  MTRR є зворотє перетворення гомоцистеїну у метіонін. Поліморфізм 66A/G пов'язаний з амінокислотною заміною у молекулі фермента, що приводить до зниження функціональної активності.

Дані про поліморфізм:

*частота гомозигот в популяції 66GG – 15-25%

*частота гетерозигот в популяції 66AG  – 40-50%

*автосомно - рецесивне успадкування.

 5. F5: Лейденська  мутація, 1691 G/A (Arg506Gln) (Фактор V)

Ген F V кодує  білок (фактор V), є важливим компонентом системи згортання крові.
Лейденська мутація гена V фактора (заміна гуаніна на аденін в позиції 1691) приводить до заміни аргініна на глутамін в позиції 506 бікового ланцюга. Мутація викликає стійкость (резистентность) 5 фактора до одного з головних фізіологічних антикоагулянтів – активованого протеїну C. В результаті чого виникає високий ризик тромбозів, системної ендотеліпатїії, інфарктів плаценти.

Дані про мутацію:

*частота гетерозигот в популяції GA  – 2-7%

*частота серед пацієнтів з тромбозами  30 – 50%

*автосомно - домінантне  успадкування.

 6. F2: 20210 G/A (Фактор II, тромбін )

Ген F2 кодує білок (протромбін), який є  одним з головних факторів системи згортання крові. Наявність мутації 20210 G/A викликає зростання рівня протромбіну у сироватці крові, що приводить до гіперкоагуляції та проявляється у зростанні ризику венозного тромбозу у 205 раз.

Дані про мутацію:

*частота гетерозигот в популяції GA  – 1-4%

*частота серед пацієнтів з тромбозами  10 – 20%

*автосомно - домінантне  успадкування. 

*пусковий чинник - травма, хірургічне втручання, вагітність та інші.

 7. SERPINE1 (PAI-1): -675 4G/5G (Інгибітор активатора плазміногена типу I )

Ген PAI-1 кодує білок інгібітор активатора плазміногена, який відіграє важливу роль в регуляції фібринолітичної системи,  яка забезпечує розчинення фібринових волокон та запобігає надмірному тромбоутворенню.. Наявність 4 залишків гуаніну замість 5 в структурі гена приводить до підвищення його функціональної активності.  В результаті чого зростає ризик тромбозів та серцево – судинних хвороб.

Дані про поліморфізм:

*частота гетерозигот в популяції 4G/5G -45%

*частота гомозигот 4G/4G – 26%

 *автосомно - домінантне успадкування.

 8. FGB: -455 G/A (Фактор I, Фібриноген beta-субодиниця,  F1)

Та поліморфізм 148 C/T

Ген FGB кодує  білок фібриноген (точніше один з його ланцюгів), який при згортанняі крові перетворюється на нерозчинний фібрин – основну субстанцію тромбу.
Поліморфізм G/A у  455 положенні приводить до підвищеної експресії гена, результатом чого є зростання рівня фібриногену у крові та високий ризик розвитку тромбів. Відмічається зростання ризику інфаркту міокарда та лакунарних інфарктів церебральних судин.

Дані про поліморфізм:

*частота гетерозигот в популяції   – 10-20%.

9. ITGA2: 807 C/T (F224F) (Глікопротеїн Ia (VLA-2 receptor))

Глікопротеїн Ia є субодиницею тромбоцитарного рецептора до колагену, фактора Віллебранда, фібронектину та ламініну. Взаємодія рецепторів тромбоцита з ними приводить до активації системи згортання крові. Тому, глікопротеїн Ia відіграє важливу роль в первинному та вторинному гемостазі. Заміна цитозину на тимін у 807 положенні приводить до зміни властивостей рецепторів та відмічається зростання швидкості адгезії тромбоцитів, що приводить до підвищеного ризику розвитку тромбофілії. 

Дані про поліморфізм:

*частота в популяції   – 30-54%.

10.  ITGB3: 1565 T>C (L33P) (Глікопротеін IIIa (GpIIIa), интегрин бета-3  (тромбоцитарний рецептор фібриногена))

Ген ITGB3 кодує  бета-3 субодиницю  інтегрин-комплексу рецептора тромбоцитів GPIIb/IIIa, відомого також як  глікопротеїн-3а (GPIIIa).Вона забезпечує взаємодію тромбоцита з фібриногеном крові, що приводить до швидкої агрегації тромбоцитів. Заміна нуклеотида у другому екзоні гена GPIIIa приводить до заміни амінокислоти лейцину на пролін у 33 положенні білкового ланцюга. Відбувається зміна структури білка, чим порушується агрегацій на здатність тромбоцитів. Другий механізм: відбувається зміна імуногенних властивостей, розвивається автоімунна реакція, що є причиною порушення згортання крові.

Дані про поліморфізм:

*частота в популяції   – 16 - 25%.

Для детальнішого ознайомлення  http://leogene.com.ua/?page_id=510

Транспортери ліків

Транспортні білки відіграють важливу роль в регуляції абсорбції, розподілу і екскреції багатьох ліків. Найбільш значущим є Р-глікопротеїн, що кодується геном людини ABCB1 (MDR1). Основною функцією Р-глікопротеїну є енергозалежний трансмембранний транспорт субстратів. У гематоенцефалічному бар'єрі мозку Р-глікопротеїн обмежує акумуляцію багатьох ліків, включаючи дигоксин, іверместін, вінбластин, дексаметазон, циклоспорин, домперидон, лоперамід. З варіабельною експресивністю Р-глікопротеїну асоційований синонімічний однонуклеотидний поліморфізм (поліморфізм, який не змінює амінокислоту) в екзоні 26 (С3435Т). Показана захисна роль домінантного 3435С алеля гена MDR1 для пацієнтів з хворобою Паркінсона.

Субстрати для Р-глікопротеїну: засоби, що застосовуються при хіміотерапії (актиноміцин, доцетаксел, доксорубіцин, даунорубіцин, епірубіцин, етопозид, іринотекан, мітоміцін C, паклітаксел (Абітаксел), тамоксифен, топотекан, вінбластин, вінкристин, віндезін), антиаритмічні засоби (дигоксин, дигитоксин, хінідіном,аміодарон), інгібітори протеаз (ампренавір, індинавір, нелфінавір, саквінавір, ритонавір), імуносупресанти (циклоспорин, такролімус, рапаміцин), стероїди (альдостерон, дексаметазон, естрадіол, гідрокортизон), протиблювотні (домперидон, ондансетрон), гіполіпідемічні засоби (аторвастатин, ловастатин), антибіотики (еритроміцин, левофлоксацин, спарфлоксацин), β-блокатори (целіпролол, талінолол), блокатори кальцієвих каналів та метаболіти (дилтіазем, мібефраділ, верапаміл, N-деалкілверапаміл, N-деалкинорверапаміл), H1-антигістамінні препарати (фексофенадин, терфенадин), H2-антигістамінні препарати (циметидин, ранітидин), опіати (морфін, лоперамід), інші, (амітриптилін, колхіцин, дебризохін, еметин, фенитоїн, лозартан, рифампіцин).